Após a descoberta de uma controversa "cura" que dará aos mutantes a opção de se tornarem pessoas comuns, o pacifista líder dos X-Men Charles Xavier (Patrick Stewart) diverge de seu oponente mutante Magneto (Ian McKellen), que vê nisso um plano dos homo sapiens para destruí-los. Suas visões opostas acabam levando as duas facções a um explosivo confronto na ilha de Alcatraz do qual participam, além de heróis e vilões já vistos nos filmes anteriores, novos mutantes que incluem o Anjo, Fera, Fanático e Colossus. Mas o maior trunfo está do lado de Magneto: Jean Gray (Famke Janssen), que ressurgiu transformada no mais poderoso mutante de todos: a Fênix Negra.