Vinte anos após sua última aventura, John Rambo (Sylvester Stallone) leva uma vida solitária no norte da Tailândia, fronteira de Mianmar - a antiga Birmânia. Ainda que nos arredores esteja acontecendo uma guerra civil entre os birmaneses e a tribo Karen, Rambo há muito tempo desistiu de lutar. Mas seu isolamento termina quando um casal de missionários, Sarah (Julie Benz) e Michael Bennett (Paul Schulze), pede a Rambo que os guie pelo rio Salween para que possam entregar remédios e alimentos para os Karen, uma vez que os militares birmaneses colocaram minas terrestres na estrada. Após duas semanas, o pastor Arthur Marsh (Ken Howard) conta a Rambo que os missionários foram capturados e pede sua ajuda para resgatá-los. Apesar de ser um soldado treinado para matar, Rambo reluta em se envolver em mais um conflito violento - no entanto ele sabe o que deve fazer e concorda em liderar um grupo de mercenários até a zona de guerra.