O mistério começa com a provocante história de Leonard Shelby, um homem que presenciou a morte de sua esposa. Durante o crime, Leonard recebeu um golpe violento na cabeça e agora sofre de uma rara doença cerebral: a incapacidade de formar qualquer memória nova. Ele pode lembrar o que aconteceu em sua vida antes de sua doença, mas qualquer um que ele tenha conhecido ou qualquer coisa que ele tenha feito desde a fatídica noite simplesmente desaparece.

Sem novas memórias, o tempo não existe para Leonard. Aparentemente, Leonard parece ter tudo sob controle - ele veste um terno caro, dirige um Jaguar, mantém-se alegre e espirituoso. Mas para sobreviver, tem que contar com uma série de fotos, notas escritas à mão e o corpo tatuado para constantemente lembra-lo de quem é, onde está e quem deveria estar perseguindo para vingar a única memória que continua a consumi-lo: o vazio deixado pela morte da esposa.