Charles Mortdecai (Johnny Depp) é um conhecido negociador de arte que conhece bem o submundo de seu meio, devido às vendas que volta e meia realiza. Casado com Johanna (Gwyneth Paltrow) e tendo Jock (Paul Bettany) como seu fiel escudeiro, ele passa por dificuldades financeiras que o obrigam a vender algumas das preciosidades que mantém em casa. Sabendo da crise, o inspetor Martland (Ewan McGregor) pede a ajuda de Mortdecai para resolver o assassinato de uma restauradora de quadros, morta quando estava trabalhando em uma pintura de Goya. Mortdecai é obrigado a aceitar a tarefa pois, caso a resolva, terá sua dívida com o governo perdoada. Só que Martland tem outros interesses ao mantê-lo afastado de casa, já que é apaixonado por Johanna e vê esta como a oportunidade perfeita de se aproximar dela, ainda mais ao saber da crise conjugal existente entre eles devido ao adorado bigode cultivado por Mortdecai.