Tudo o que Frank Moses (Bruce Willis) queria era levar uma vida normal ao lado da namorada Sarah (Mary-Louise Parker), mas seu sonho vira um pesadelo quando seu parceiro Marvin Boggs (John Malkovich) aparece com uma novidade: suas vidas estão em perigo. Frank não dá muito crédito para as palavas do amigo, mas logo se vê forçado a acreditar que algo está acontecendo quando acaba sendo levado para um interrogatório e quase é morto. Agora, ele tem certeza de que sua cabeça e a de seu melhor amigo estão a prêmio. A questão é descobrir porque e como evitar que isso aconteça, nem que para isso eles tenham que correr o mundo, reeconcontrar velhos parceiros, na figura de Victoria (Helen Mirren) e enfrentar antigos inimigos, como o poderoso Han (Byung-Hun Lee). A caçada está só começando.