Frank (Bill Murray) não é o tipo de cara exemplar, definitivamente. Só come porcarias, não faz exercícios e não tem o menor senso de higiene. Num desses deslizes ele acaba ingerindo um vírus letal, chamado Traz (o "Matrix" Laurence Fishburne), o que causa uma série de confusões. Somos então remetidos ao interior de seu corpo, a Cidade de Frank. Temos muitos problemas sociais, como em toda cidade grande; os bairros do fígado e dos intestinos estão cada vez mais violentos, o tráfego nas artérias vive congestionado, a população dos pneuzinhos cresce a cada dia, e o trabalho da polícia dos glóbulos brancos está redobrado. É aí que entra em cena Osmose Jones (Chris Rock), um leucócito hip-hop que vive arranjando encrencas. Seus problemas parecem aumentar quando Frank toma um comprimido trazendo a substância Drix (David Hyde Pierce), que promete ajudar Jones na busca ao vírus Traz e impedi-lo de matar Frank.