Florença, Itália. Robert Langdon (Tom Hanks) desperta em um hospital, com um ferimento na cabeça provocado por um tiro de raspão. Bastante grogue, ele é tratado por Sienna Brooks (Felicity Jones), uma médica que o conheceu quando ainda era criança. Langdon não se lembra de absolutamente nada que lhe aconteceu nas últimas 48 horas, nem mesmo o porquê de estar em Florença. Subitamente, ele é atacado por uma mulher misteriosa e, com a ajuda de Sienna, escapa do local. Ela o leva até sua casa, onde trata de seu ferimento. Lá Langdon percebe que em seu paletó está um frasco lacrado, que apenas pode ser aberto com sua impressão digital. Nele, há um estranho artefato que dá início a uma busca incessante através do universo de Dante Alighieri, autor de "A Divina Comédia", de forma a que possa entender não apenas o que lhe aconteceu, mas também o porquê de ser perseguido.