Elizabeth Swann (Keira Knightley) e Will Turner (Orlando Bloom) estão prestes a casar, mas são presos sob a acusação de terem ajudado na fuga do pirata Jack Sparrow (Johnny Depp), capitão do navio Pérola Negra. Elizabeth é trancafiada, mas Will é libertado por Cutler Beckett (Tom Hollander) com a condição de trazer a bússola de Jack, que indica a localização de um objeto de inestimável valor. Elizabeth foge e se junta a Will, Jack e ao ex-Comodoro Norrington (Jack Davenport) na busca do tal objeto – o Baú da Morte. Eles não tardam a descobrir que Jack está em débito com Davy Jones (Bill Nighy), o amaldiçoado capitão do navio fantasma Flying Dutchman que possui rosto de polvo. A tripulação de Jones também é composta por homens amaldiçoados que, durante os 100 anos em que devem ficar a seu serviço, vão adquirindo características de criaturas do mar. Para piorar as coisas Jones é capaz de controlar o monstro marinho Kraken, e a única maneira de Jack, seus amigos e a tripulação do Pérola Negra derrotá-lo é encontrarem o Baú da Morte, em cujo interior está o coração de Jones.