Robert Downey Jr. e Jude Law retornam como Sherlock Holmes, o detetive mais famoso do mundo, e Dr. Watson, seu amigo e parceiro. A dupla agora terá de enfrentar o Professor James Moriarty (Jared Harris), que além de ter a mesma inteligência de Holmes possui uma grande capacidade para o mal; e isso, combinado com a sua total falta de sentimento de culpa, lhe dá uma vantagem sobre o renomado detetive. Quando uma onda de assassinatos e desordens se espalha por vários locais da Europa, apenas Holmes e Watson poderão impedir que o astuto Moriarty seja bem-sucedido em seu plano sinistro de alterar o curso da história.